在抗战过程中,何应钦做出过不可磨灭的贡献。但其始终坚定不移地执行蒋介石“防共、限共、反共”反动政策,在1940年10月与白崇禧一起,按照蒋介石的旨意,策划发动了第二次反共高潮,指使其亲信第三战区司令长官顾祝同对新四军发动进攻,制造了震惊中外的皖南事变,致使抗日战争受到严重损失。
尽管何应钦自西安事变之后死心塌地为蒋介石卖命,但到1944年,蒋介石为何应钦培养的“接班人”陈诚羽翼已丰,便迫不及待地要求何让位于陈。蒋介石对何应钦说:“敬之啊,你身兼数职实在忙不过来,保个人任军政部长吧。”何应钦一时没有反应过来,连忙说:“不忙,我一个人完全忙得过来。”但不久蒋介石旧事重提,何应钦这才发现蒋介石真要拿下他当了14年的“军政部长”,便坚持保顾祝同接任,并对部下等人说:“陈诚算个什么东西,我当师长时,他才当连长!”但陈诚仍然当上了军政部长。从此何、陈矛盾日益加深,两人的势力也开始逆转。
为了拢住何应钦继续为其卖命,蒋介石在给其重重一击之后,又给了他另外一个职位作为安抚和补偿。1944年12月,何应钦就任同盟国中国战区中国陆军总司令,率领四个方面军,亲自指挥了湘西会战,伤毙日军近3万人,获战利品20多吨。随后乘湘西会战之勇,发起桂柳反击战,收复广西,为反攻广州创造了条件。战役结束后,何应钦获得罗斯福总统颁赠的金椰勋章。