在抗战过程中，何应钦做出过不可磨灭的贡献。但其始终坚定不移地执行蒋介石“防共、限共、反共”反动政策，在1940年10月与白崇禧一起，按照蒋介石的旨意，策划发动了第二次反共高潮，指使其亲信第三战区司令长官顾祝同对新四军发动进攻，制造了震惊中外的皖南事变，致使抗日战争受到严重损失。
尽管何应钦自西安事变之后死心塌地为蒋介石卖命，但到1944年，蒋介石为何应钦培养的“接班人”陈诚羽翼已丰，便迫不及待地要求何让位于陈。蒋介石对何应钦说：“敬之啊，你身兼数职实在忙不过来，保个人任军政部长吧。”何应钦一时没有反应过来，连忙说：“不忙，我一个人完全忙得过来。”但不久蒋介石旧事重提，何应钦这才发现蒋介石真要拿下他当了14年的“军政部长”，便坚持保顾祝同接任，并对部下等人说：“陈诚算个什么东西，我当师长时，他才当连长！”但陈诚仍然当上了军政部长。从此何、陈矛盾日益加深，两人的势力也开始逆转。
为了拢住何应钦继续为其卖命，蒋介石在给其重重一击之后，又给了他另外一个职位作为安抚和补偿。1944年12月，何应钦就任同盟国中国战区中国陆军总司令，率领四个方面军，亲自指挥了湘西会战，伤毙日军近3万人，获战利品20多吨。随后乘湘西会战之勇，发起桂柳反击战，收复广西，为反攻广州创造了条件。战役结束后，何应钦获得罗斯福总统颁赠的金椰勋章。
